NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南2019.2版（3）
星期日
2019年9月22日
不忘初心，砥砺前行！
遗传高风险评估指南
目录
符合LS评估标准个体的评估策略a
（LS-1）
英文版
中文版
脚注：
a.遗传学专家应参与检测过程。至少应提供检测前咨询（亲自或通过书面或视频），并告知检测的利弊。参见癌症风险评估和咨询原则（HRS-A 1/6）。
b.无论相关程度如何。
c.如果受影响的家庭成员不止一个，首先要考虑：诊断时年龄最小、多原发癌、结直肠癌或子宫内膜癌。如果检测结直肠癌或子宫内膜癌以外的肿瘤，应讨论解释检测结果的局限性。如果先前已完成IHC/MSI检测，请参阅LS-A 4/5。
d.专家组建议使用IHC和/或MSI进行肿瘤组织检测，作为基于病理学实验室的普筛的主要方法。
e.肿瘤NGS套餐应至少包括MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM）和其它已知的家族性癌症基因、MSI和BRAF基因。
f.这种方法可能适用于有强烈家族史或诊断年龄<50岁的患者 (Pearlman R, et al.JAMA Oncol 2017;3:464-471;Yurgelun M,et al.J Clin Oncol 2017;35:1086-1095)。
g.当受影响的家庭成员无法行检测时，应考虑对未受影响的家庭成员进行检测。应该讨论解释测试结果的重大局限性。
h.使用LS管理建议来处理未进行基因检测患者的建议是2B类证据。
i.对于发现有LS致病性变异体的个体，请参阅LS管理建议。
j.如果一级亲属不可用或不愿意进行测试，则应为更远的亲属提供对该家族中已知致病性变异体的检测。
林奇综合征的管理（LS-2,3,4）
LS-2
结肠癌、胃癌和小肠癌、尿路上皮癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌的监测/预防策略
英文版
中文版
对MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM致病性突变携带者的监测/预防策略k,l,m
其它结肠外的癌症
●胃癌和小肠癌
►没有明确的数据来支持对胃癌、十二指肠癌和更远的小肠癌患者进行林奇综合征的监测。具有胃癌、十二指肠癌或小肠癌家族史的个体风险增加，可能从监测中获益。亚洲人后裔（或胃癌背景发生率高的国家）可能会增加患胃癌的风险，并可能从监测中获益（Vasen HF, et al. Gut 2013;62:812-823）。如果进行监测，可以考虑在从40岁开始，在进行结肠镜检查的同时，每3-5年行上消化道内镜检查（包括十二指肠）p。还应考虑检测幽门螺杆菌感染，如果检测到，还需要治疗幽门螺杆菌感染。
●尿路上皮癌：
►目前尚无明确证据支持LS中尿路上皮癌的监测。可以考虑在选定的个体中监测，例如具有尿路上皮癌的家族史或具有MSH2致病性变异体（特别是男性）的个体，因为这些组似乎具有更高的风险。监测选项可能包括从30-35岁开始每年行尿液分析。但是，没有足够的证据来推荐特定的监测策略。
●中枢神经系统（CNS）肿瘤：
►考虑从25-30岁开始每年进行身体/神经系统检查；无其他额外的检查推荐。
●胰腺癌：
►尽管数据显示胰腺癌风险增加，专家组目前还不能做出一个筛查推荐q。
●乳腺癌：
►研究表明LS患者乳腺癌风险增加。然而，平均风险的乳腺癌筛查建议或基于个人/家族乳腺癌史的筛查建议就足够了，没有足够的证据支持增加筛查。见NCCN乳腺癌筛查与诊断指南。
●前列腺癌：
►目前，尚无足够证据支持对LS男性患者进行早期的或者更频繁的前列腺癌筛查，但鼓励LS男性患者尽早进行NCCN前列腺癌指南推荐的前列腺癌筛查。
脚注：
k.参见不同基因突变引起的LS患者与一般人群的癌症风险对比（LS-B）。
l.除结肠癌和子宫内膜癌外，监测建议是专家意见而非循证。
m.该小组认识到，对与这些基因相关的大多数癌症的终生风险都是基于有限人群的研究。虽然有一些致病变异特异性数据可用，但建议采用通用筛查方法。筛查和减少癌症风险的手术的选择应在风险评估和咨询后进行个性化选择。
n.对于MSH6，考虑推迟结肠镜检查开始的年龄，例如从30岁开始或比家族中最年轻的CRC患者年龄小10岁。由于PMS2基因的数据有限，专家组无法就结肠镜检查推迟开始的年龄提出具体建议。
o.可能受益于短于1年或者长于2年的筛查间隔的患者，包括具有高危因素的患者，例如CRC史、男性、MLH1/MSH2致病性变异体、年龄> 40岁和腺瘤病史。见讨论。
p.Møller P, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut 2018;67:1306-1316.
q.如果进行筛查，应在具有多学科团队的大型中心进行，最好纳入到研究方案中。国际胰腺癌筛查（CAPS）联盟建议，应考虑将具有1名一级亲属患胰腺癌的LS患者进行筛查。
LS-3
子宫内膜癌和卵巢癌的监测/预防策略
英文版
中文版
对MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM致病性突变携带者的监测/预防策略k,l,m
其它结肠外肿瘤
●子宫内膜癌：
►由于子宫内膜癌通常可以根据症状早期发现，因此应当教育妇女及时报告和评估任何异常子宫出血或绝经后出血的重要性。这些症状的评估应当包括子宫内膜活检。
►子宫切除术不能降低子宫内膜癌的死亡率，但可以降低子宫内膜癌的发生率。因此，进行子宫切除术是降低患病风险的可行选项。
►由于子宫内膜癌的风险因基因突变的不同而异，因此子宫切除术的时机可以根据是否完成生育、是否存在其他疾病、家族史和LS基因突变来进行个体化选择。
►子宫内膜癌筛查并不能使女性LS患者获益，但子宫内膜活检作为一种具有高度敏感性和高度特异性的诊断方法，可以考虑每隔1-2年做一次来进行筛查。
►虽然通过经阴道超声对绝经后妇女进行子宫内膜癌的筛查尚未表现出足够的敏感性或特异性，但可由临床医生根据具体情况进行。由于在整个正常的月经周期子宫内膜的厚度变化很大，经阴道超声不推荐作为绝经前妇女的筛查手段。
●卵巢癌：
►双侧输卵管卵巢切除术（BSO）可以降低卵巢癌的发病率。对于已经生育的妇女来说，将BSO作为一种降低风险的手段可以进行个体化选择。由于卵巢癌的风险因基因突变的不同而异，因此BSO的时机应根据是否完成生育、绝经状态、是否存在其他疾病、家族史和LS基因突变来进行个体化选择。尚未有足够的证据支持推荐对MSH6和PMS2突变携带者进行以降低风险为目的的输卵管卵巢切除术（RRSO）（见LS-B）。参见“LS-B,1/2”中的卵巢癌年龄特异性风险。
►由于没有有效的卵巢癌筛查方法，妇女应当了解可能与卵巢癌发展相关的症状，如盆腔或腹部疼痛、腹胀、腹围增大、进食困难、早期饱腹感、尿频或尿急。如果这些症状持续数周，且与正常女性基线对比发生变化，应当立即由医生进行检查。
►虽然在某些情况下，临床医生发现筛查对于卵巢癌是有帮助的，但数据并不支持对LS患者进行常规的卵巢癌筛查。经阴道超声来作为卵巢癌筛查手段尚未显示出足够的敏感性和特异性，因此不作常规推荐，但可以由临床医生根据具体情况进行。血清CA-125是一种额外的卵巢癌筛查检验，其注意事项同经阴道超声。
●应对降低子宫内膜癌和卵巢癌发生率的方法进行详细讨论，包括其风险和获益（详见讨论）
脚注：
k.参见不同基因突变引起的LS患者与一般人群的癌症风险对比（LS-B）。
l.除结肠癌和子宫内膜癌外，监测建议是专家意见而非循证。
m.该小组认识到，对与这些基因相关的大多数癌症的终生风险都是基于有限人群的研究。虽然有一些致病变异特异性数据可用，但建议采用通用筛查方法。筛查和减少癌症风险的手术的选择应在风险评估和咨询后进行个性化选择。
LS-4
生育建议；亲属的风险
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对MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM致病性突变携带者的监测/预防策略k,l,m
生育建议
●对于生育年龄的患者，告知产前诊断和辅助生殖的选择，包括胚胎植入前遗传学诊断。讨论应包括这些技术已知的风险、局限性和获益。
●对于生育年龄的患者，如果夫妻双方都是相同MMR基因或EPCAM突变的携带者，告知罕见隐性遗传综合征（结构性错配修复缺陷（ CMMRD）综合征的风险；Wimmer K, et al. J Med Genet 2014;51:355-365。（例如，夫妻双方都是PMS2基因突变携带者，则其未来的后代具有CMMRD综合征的风险）。
亲属的风险
●告知患者转告他们的亲属可能遗传的癌症风险、风险评估和应对管理的选择。
●推荐进行遗传咨询和考虑对存在风险的亲属进行基因检测。
脚注：
k.参见不同基因突变引起的LS患者与一般人群的癌症风险对比（LS-B）。
l.除结肠癌和子宫内膜癌外，监测建议是专家意见而非循证。
m.该小组认识到，对与这些基因相关的大多数癌症的终生风险都是基于有限人群的研究。虽然有一些致病变异特异性数据可用，但建议采用通用筛查方法。筛查和减少癌症风险的手术的选择应在风险评估和咨询后进行个性化选择。
不同结肠镜检查结果患者的随访（LS-5）
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脚注：
o.可能受益于短于1年或者长于2年的筛查间隔的患者，包括具有高危因素的患者，例如CRC史、男性、MLH1/MSH2致病性变异体、年龄> 40岁和腺瘤病史。见讨论。
r.如果患者无法进行合理的监测随访，可考虑行次全结肠切除。
s.具体手术类型的选择需要基于患者的意愿和风险讨论。外科的管理正在演变。见NCCN结直肠癌筛查指南中“常见的结直肠切除的定义”（CSCR-B）。
t.如果切除不是整块切除或切缘有不典型增生，建议进行手术；而如果进行整块完全切除，则可考虑进行监测。
林奇综合征的IHC和MSI检测原则 (LS-A)
LS-A,1/5
总则；IHC检测原则
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指南专家组建议对所有CRC进行普查，以最大限度地识别患有林奇综合征的个体并简化诊治过程。在常规肿瘤检测之前，不需要具有遗传学专业人员的咨询。需要有基础设施来处理筛查结果。
总则
●IHC和MSI检测通常是在结肠癌和子宫内膜癌组织中进行的筛查试验（单独或联合），以识别LS的高危人群。大于90％的LS肿瘤是MSI-H（高度微卫星不稳定性）和/或IHC显示至少有一种错配修复（MMR）蛋白的表达缺失。散发性结肠癌中有10％〜15％表现为IHC异常和MSI-H，其中大部分是由于MLH1基因启动子甲基化引起的，而不是LS所致。在大多数MSI的散发性CRC中发现了BRAF V600E基因的突变，而该基因的突变在LS相关的CRC中很少见。因此，MLH1 的IHC检测结果异常增加了LS的可能性，但是还不足以确诊LS。只有通过胚系突变检测才能确诊LS，肿瘤组织检测和其它因素只能怀疑LS（参见“LS-A,4/5”）。同样的，由于MLH1启动子的异常甲基化，散发性子宫内膜癌可能表现出MSI / IHC异常。对肿瘤组织的DNA进行相应基因的体细胞MMR基因突变检测（参见“LS-A ,4/5”），可以用来评估致病性变异，进而解释IHC和/或MSI结果异常的原因。
●专家组建议采用通用筛查策略作为鉴别LS患者的主要方法。然而，在资源配置较低时，也可用其他历史标准选择患者进行测试。Bethesda标准（参见讨论）旨在筛选哪些CRC患者需要测试MMR缺陷（通过MSI和/或IHC分析），从而提高LS的检出率。
IHC
●IHC是指通过对肿瘤组织进行染色，以便鉴定4个LS相关的MMR基因的蛋白质表达：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。一个正常的IHC检测结果意味着所有4种MMR蛋白都正常表达，因此不太可能存在MMR基因的致病性变异。异常的检测结果意味着至少有一种蛋白质不表达，并且相关基因可能存在可遗传的变异。IHC显示任何一种MMR蛋白质表达缺失，都建议对表达缺失的基因或相应的蛋白质二聚体基因进行基因突变检测。4种MMR蛋白质中的一种或多种蛋白质表达缺失，通常都认为是异常或“阳性”的IHC。当报告“阳性”IHC时，应注意确认阳性是指MMR蛋白表达的缺失，而不是表达的存在。
●IHC发现MLH1表达异常之后，应进行胚系基因突变检测或结直肠癌或子宫内膜癌肿瘤组织的MLH1甲基化检测。对于IHC检测发现MLH1表达缺失的结直肠癌，可以取肿瘤组织检测BRAF V600E的致病性变异。使用IHC对BRAF致病性变异的检测通常不够灵敏，但是，当肿瘤组织少，以至于不能行分子检测时，它也是一种选择，因为只需要一张切片就能完成BRAF突变的IHC检测。MLH1高甲基化、BRAF V600E致病性变异或IHC提示BRAF V600E蛋白表达异常，这些都提示是散发性癌症。如果MLH1启动子甲基化或BRAF测试是正常的，则需要行胚系基因突变检测（参见“LS-A,4/5”）。那些具有胚系致病性变异的患者就可以确诊为LS。69％的甲基化结直肠癌具有BRAF V600E的致病性变异，因此，缺乏BRAF V600E致病性变异也不能排除甲基化。因此，在MSI-H肿瘤中，仍然需要行MLH1的甲基化检测来排除Lynch综合征，包括BRAF突变检测无异常、行基因突变检测之前或者基因突变检测为阴性。如果异常IHC之后进行胚系基因突变检测，并且没有发现可以引起LS的致病性变异，本专家组强烈建议继续进行肿瘤的MLH甲基化检测。胚系基因突变检测结果正常和MLH1高甲基化的患者可能患有散发性癌，应当根据他们的家族史进行治疗。
●如果临床上高度怀疑LS，尽管IHC筛查结果正常，仍可以考虑进行遗传评估和基因检测。
●IHC检测有5％-10％的假阴性率。
LS-A,2/5
IHC检测原则（续）
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中文版
IHC（接上页）
●腺瘤：
►如果没有癌组织，IHC也可以在结直肠腺瘤上进行。Lynch相关腺瘤中有多达70％-79％的染色异常缺失。大于10 mm和/或息肉内高度异型增生的腺瘤IHC诊断LS的敏感性更高1,2,3，在息肉上进行的IHC敏感性欠佳意味着这种方法不应该用于排除LS。息肉IHC结果异常应该进行遗传评估和基因突变检测。如果PMS2和MLH1缺失，在进行基因检测前应考虑进一步行肿瘤组织的检测。
●新辅助化疗和放疗的直肠癌：4
►在新辅助化疗和放疗后直肠癌切除标本中报道了IHC的错误异常。因此，一些成员机构建议在新辅助化疗和放疗后避免行直肠癌组织的IHC检测。其他人仍然在新辅助化疗和放疗后对直肠癌组织进行IHC检测，但是如果表达缺失（特别是MSH6或PMS2），则建议用放化疗前的活检组织中重复检测一次。
●皮脂腺肿瘤：5-9
►皮脂腺肿瘤行MMR IHC的敏感性和特异性远低于CRC（85％比92％-94％，48％比88％-100％）。据报道假阳性率为56％。有一个评分系统，纳入了诊断年龄、皮脂腺肿瘤的数量以及LS相关癌症的个人史或家族史。该评分系统可用于确定哪些皮脂瘤患者需要行IHC。9
●转移性结直肠癌（肝、淋巴结及其他转移灶）：10
►有资料显示，MSI和IHC在原发肿瘤中的结果与同一肿瘤转移组织中的MSI和IHC结果是一致的，所以如果没有可用的原发肿瘤，这也是一个可接受的选择。
脚注：
1.Pino MS, et al. Deficient DNA mismatch repair is common in Lynch syndromeassociated colorectal adenomas. J Mol Diagn 2009;11:238-247.
2.Walsh MD, et al. Immunohistochemical testing of conventional adenomas for loss of expression of mismatch repair proteins in Lynch syndrome mutation carriers: a case series from the Australasian site of the colon cancer family registry. Mod Pathol 2012;25:722-730.
3.Yurgelun MB, Goel A, Hornick JL, et al. Microsatellite instability and DNA mismatch repair protein deficiency in Lynch syndrome colorectal polyps. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5:574-582.
4.Vilkin A, Halpern M, Morgenstern S, et al. How reliable is immunohistochemical staining for DNA mismatch repair proteins performed after neoadjuvant chemoradiation? Hum Pathol 2014;45:2029-2036.
5.Roberts ME, Riegert-Johnson DL, Thomas BC, et al. Screening for Muir-Torre syndrome using mismatch repair protein immunohistochemistry of sebaceous neoplasms. J Genet Couns 2013;22:393-405.
6.Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: 5783-5788.
7.Hampel H, Stephens JA, Pukkala E, et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: later age of onset. Gastroenterology 2005;129:415-421.
8.Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, et al. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing in phenotyping colorectal tumors. J Clin Oncol 2002;20:1043-1048.
9.Roberts ME, Riegert-Johnson DL, Thomas BC, et al. A clinical scoring system to identify patients with sebaceous neoplasms at risk for the Muir-Torre variant of Lynch syndrome. Genet Med. 2014;16:711-716.
10.Haraldsdottir S, Roth R, Pearlman R, et al. Mismatch repair deficiency concordance between primary colorectal cancer and corresponding metastasis. Fam Cancer 2017;15:253-260.
LS-A,3/5
MSI检测原则
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中文版
MSI
●肿瘤中的MSI-H是指在预设的微卫星重复标志物组中具有一定比例的改变，其指示MMR活性的丧失。其意义、用途和含义与IHC类似，尽管两种检测方法有一定程度的互补性。
●实验室在测试MSI的方法上有所不同。双核苷酸标记物的特异性可能低于单核苷酸标记物。11
●MSI测试有5％-10％的假阴性率。
与手术切除标本相比，使用结肠镜活检标本进行LS的肿瘤普查的优点和缺点12,13
手术前检测的优缺点
●优点
►指导手术方案的制定（结肠次全切除vs.节段性切除）
►对于需要行新辅助放化疗的直肠肿瘤，所以术前活检组织的IHC结果更准确14,15
●缺点
►可能没有足够的组织供检测
►筛查可能需要做两次（活检标本一次，手术切除标本一次），但是这样又会降低成本效益
使用手术切除标本的优缺点
●优点
►可以进行MSI和/或IHC检测
►只需进行一次检测
●缺点
►无法指导手术决策
►对于曾行新辅助放化疗的直肠癌，IHC可能不太准确，可能出现假阴性结果（特别是MSH6）
脚注：
11.Xicola RM, Llor X, Pons E. Performance of different microsatellite marker panels for detection of mismatch repair-deficient colorectal tumors. J Natl Cancer Inst. 2007;99:244-52.
12.Kumarasinghe AP, de Boer B, Bateman AC, Kumarasinghe MP. DNA mismatch repair enzyme immunohistochemistry in colorectal cancer: a comparison of biopsy and resection material. Pathology 2010;42:414-420.
13.Shia J, Stadler Z, Weiser MR, et al. Immunohistochemical staining for DNA mismatch repair proteins in intestinal tract carcinoma: How reliable are biopsy samples? Am J Surg Pathol 2011;35:447-454.
14.Bao F, Panarelli NC, Rennert H, et al. Neoadjuvant therapy induces loss of MSH6 expression in colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol 2010;34:1798-1804.
15.Radu OM, Nikiforova MN, Farkas LM, Krasinskas AM. Challenging cases encountered in colorectal cancer screening for Lynch syndrome reveal novel findings: nucleolar MSH6 staining and impact of prior chemoradiation therapy. Hum Patho 2011;42:1247-128.
LS-A,4/5
肿瘤检测结果和进一步的检测策略
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N/A=未行该检测或者检测结果不影响进一步的检测策略；NL=蛋白质染色正常；AB=蛋白质染色异常/缺失（阴性）
LS-A,5/5
脚注
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中文版
a.肿瘤检测策略适用于结直肠癌和子宫内膜癌。目前尚缺乏在其他LS肿瘤中进行肿瘤测试的功效的相关数据。
b.检测不适用于结直肠癌以外的其它肿瘤。
c.如果存在显著的家族史（比如符合阿姆斯特丹标准）或遗传性癌症综合征（多发性结肠息肉）的其他特征，则可能需要在先证者中进行进一步的检测，或考虑在另一受累的家族成员进行肿瘤组织的体细胞基因突变检测，因为存在表型模拟的可能性。
d.研究表明，有45％-68％的原因不明的MMR缺失病例（MSI-H和/或IHC异常，没有证据表明存在MLH1启动子超甲基化）具有MMR基因的双重体细胞突变（两个有害突变或一个有害突变和杂合性丢失）。(Sourrouille I, Coulet F, Lefevre JH, et al. Fam Cancer 2013;12:27-33. Mensenkamp A, Vogelaar I, van Zelst-Stams W, et al. Gastroenterology 2014;146:643-646. Geurts-Giele W, Leenen C, Dubbink H, et al. J Pathol 2014;234:548-559. Haraldsdottir S, Hampel H, Tomsic J, et al. Gastroenterology 2014;147:1308-1316.) 因此，肿瘤组织的基因测序可能有助于发现那些肿瘤检测显示MMR缺陷，而又未检测到胚系突变的病例。如果发现双重体细胞突变，或者如果检测无助于澄清结果，则建议这些患者及其近亲属根据其家族史进行处理，而不是按照Lynch综合症进行处理。如果发现双重体细胞突变，LS已经被排除，但是他们家族中发生癌症的风险仍然较高。如果仅发现一个体细胞致病性变异，则未鉴定的致病性变异可以是胚系或体系突变。如果没有发现体细胞致病变异体，则IHC结果可能是不正确的（特别是如果在肿瘤测序中发现肿瘤是微卫星稳定的）或者没有可识别的致病性变异（胚系或体系）。在任何一种情况下，患者及其近亲仍需要根据其家族史进行管理。应考虑基因咨询来解释复杂的结果。
e.在进行胚系突变检测之前，应该由具有遗传学专业知识的人员进行适当的检测前咨询。
f.LS基因的胚系突变检测可以只检测肿瘤检测结果所提示的基因（参见“LS-A,4/5”中可能的病因），或者进行包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM 在内的多基因检测。
g.MLH1基因的结构性表观突变包括血液或其它正常组织的MLH1启动子甲基化检测。
h.可对肿瘤DNA进行相应基因的体细胞遗传学检测（参见“LS-A,4/5”可能的病因）以评估体细胞突变，这可能解释了异常的IHC和/或MSI结果。
i.在直肠肿瘤组织中缺乏MSH6可能是由于治疗引起的（新辅助放化疗）。
j.这些肿瘤检测结果也可能对散发性或遗传性病例的治疗产生影响。有关病理检查及其对管理的影响的更多信息，请参阅NCCN结肠癌指南（COL-B,4/6）。如果此表未涵盖该情况，请咨询专家。
不同基因突变LS患者与一般人群的患癌风险对比（LS-B）
LS-B,1/2
不同基因突变LS患者与一般人群的患癌风险对比
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中文版
NE =尚未确定。专家组警告，新数据可能会证实或改变先前的研究结果，表明没有增加的风险，因为需要更多的研究来通过突变类型阐明LS患癌症的终身风险。
LS-B,2/2
林奇综合征患者和一般人群70岁以前的患癌风险对比
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中文版
年龄特异性的卵巢癌发病风险
┼.70岁以前患肾盂癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管癌和大脑癌的总风险为6％。(Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of LS due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008;135:419-428)。NE = 尚未确定。
脚注：
1.Bonadona, Bonaiti B, Olschwang S, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305:2304-2310.
2.Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut 2018;67:1306-1316.
3.Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2010;102:193-201.
4.Ten Broeke S, van der Klift H, Tops C, et al. Cancer risks for PMS2-associated Lynch syndrome. J Clin Oncol 2018;36:2961-2968.
5.Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008;135:419-428.
6.Ryan N, Morris J, Green K, et al. Association of mismatch repair mutation with age at cancer onset in Lynch syndrome: Implications for stratified surveillance strategies. JAMA Oncol 2017;3:1702-1706.
7.Engel C, Loeffler M, Steinke V, et al. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol 2012;30:4409-4415.
8.Capelle LG1, Van Grieken NC, Lingsma HF, et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology 2010;138:487-492.
9.Joost P, Therkildsen C, Dominguez-Valentin M, et al. Urinary tract cancer in Lynch syndrome; Increased risk in carriers of MSH2 mutations. Urology 2015;86:1212-1217.
10.虽然EPCAM风险尚未在此表中分离出来，但有观察结果表明，基于致病性变异体的大小及累及范围，表型可与MSH2相似。(Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Geurts van Kessel A, Hoogerbrugge N. EPCAM deletion carriers constitute a unique subgroup of Lynch syndrome patients. Fam Cancer 2013;12:169-174. Huth C, Kloor M, Voigt AY, et al. The molecular basis of EPCAM expression loss in Lynch syndrome-associated tumors. Mod Pathol 2012;25:911-916.)
11.一项关于LS中前列腺癌风险研究的荟萃分析（Ryan S, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23:437-449）发现LS男性患者患前列腺癌的可能性高于正常人群2.13-3.67倍。此外，他们发现LS患者中73％的前列腺癌表现出dMMR，IHC结果与潜在的胚系致病变异一致，表明前列腺癌是由LS引起的。只有一项研究包括绝对风险，这些风险在此处列出，因为它们与迄今为止报告的相对风险一致。在PMS2致病变异携带者中，前列腺癌病例太少，无法知道他们是否有更高的风险。
12.Moller P, Seppala T, Bernstein I, et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017;66:464–472.
END
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